Regina Luttge met student Teun van Nunen. Foto | Bart van Overbeeke

Een brein in het klein

Hoe ons brein werkt, is in veel opzichten nog een mysterie. Driedimensionale stukjes hersenweefsel op een chip zouden onderzoek naar hersenaandoeningen als Alzheimer, Parkinson en epilepsie veel eenvoudiger maken. Microtechnologe Regina Luttge werkt daarom aan speciale micro-bioreactoren voor hersencellen, als platform voor een ‘brain-on-a-chip’. Onlangs kreeg ze een Europese Proof of Concept Grant om één van haar vindingen verder uit te werken.

Dat ze van de European Research Council (ERC) een Proof-of-Concept van anderhalve euroton krijgt, ziet Regina Luttge, universitair hoofddocent in de groep Microsystems (Werktuigbouwkunde), vooral als een erkenning voor de resultaten die ze de afgelopen vier jaar heeft behaald. Met een Starting Grant die ze in 2011 ontving van diezelfde Europese wetenschapsfinancier, zoekt ze naar manieren om stukjes hersenweefsel in een kunstmatige omgeving (in vitro) op te kweken in drie dimensies. Dat zou een doorbraak betekenen, legt ze uit.

“Neurowetenschappers die werken met in vitro-modellen, zijn nu nog aangewezen op celkweekjes in petrischaaltjes. Dat zijn feitelijk tweedimensionale systemen, van hooguit enkele cellagen dik.” Hoger worden ze niet, doordat de onderste cellagen verstoken blijven van het voedsel dat aan de bovenkant van het schaaltje wordt toegevoegd. Echte hersenen hebben juist een complexe driedimensionale structuur; een plat plakje hersenweefsel in een schaaltje kan daarom moeilijk een optimaal modelsysteem van ons brein worden genoemd.

De kanaaltjes zijn net zo groot als haarvaten

Luttge, die veel ervaring heeft met het maken van zogeheten microfluïdische systemen - waarin vloeistoffen door microscopische kanaaltjes worden geleid -, realiseerde zich dat deze kanaaltjes ongeveer net zo groot zijn als de haarvaten waardoor zuurstof en voedingsstoffen naar de cellen in onze organen worden vervoerd. Ze besloot te proberen een soort microfluïdisch platform te maken waarin cellen kunnen uitgroeien tot echte driedimensionale stukjes weefsel.

Ze ontwierp een cilindervormige micro-bioreactor (zie afbeelding), met een doorsnede en hoogte van enkele millimeters, waarin de cellen gevoed worden via een microkanaal langs de omtrek van de cilinder. Het kanaal staat via een speciaal membraan in verbinding met een geleiachtige substantie binnenin de cilinder - de zogeheten scaffold -, waarin de hersencellen kunnen groeien. Ook de binnenste cellen, in het centrum van de cilinder, bevinden zich zo nog dicht genoeg bij de voeding om te overleven; in een cilinder met een grotere doorsnede zou je ook nog kanaaltjes moeten aanbrengen in de scaffold.

Maar met zo’n kale micro-bioreactor ben je er nog niet. De essentiële eigenschap van hersencellen is namelijk dat ze met elkaar communiceren met elektrische signaaltjes: dat is de fysiologische basis van ons denken en handelen. Wil je iets kunnen zeggen over, bijvoorbeeld, het effect van een medicijn op de hersenen, dan moet je die elektrische stroompjes kunnen meten.

“Neurowetenschappers maken daarvoor al decennia gebruik van zogeheten microelectrode arrays”, legt Luttge uit. “Dat is typisch een raster van zestig of honderdtwintig elektrodes, die je in contact brengt met de onderkant van de cellen in de kweek, en die je met een computer kunt uitlezen.”

Een belangrijk nadeel van dit meetsysteem is volgens haar dat de elektroden in het raster verbonden zijn met platte cellen. “Er zijn echter sterke aanwijzingen dat de functie van cellen afhankelijk is van hun morfologie en hun micro-omgeving. Daarom wil je juist aan driedimensionale cellen meten.

De hersencellen voelen zich thuis in de putjes

Om dat probleem op te lossen, fabriceerde Luttge met haar team een siliciumplaatje voorzien van minuscule poriën, gelijkmatig verdeeld over het oppervlak. “De poriën hebben de vorm van een omgekeerde piramide”, legt de Duitse uit. “Ze vormen een soort zeef met putjes die precies de juiste grootte hebben om per putje een enkele hersencel te vangen.” De hersencellen nestelen zich in de putjes en voelen zich daar bijzonder goed thuis, zo blijkt.

“De cellen in onze putjes blijven meer dan een week in leven; ze behouden hun natuurlijke, driedimensionale vorm en ontwikkelen uitstulpingen waarmee ze contact proberen te maken met cellen in naburige putjes.” (zie afbeelding) Door de putjes te voorzien van elektrodes wordt het mogelijk om de elektrische activiteit van deze ‘gezonde’ cellen te meten, aldus Luttge. “Bovendien kun je, door juist elektrische signaaltjes naar de cellen toe te sturen, in principe op een heel gecontroleerde manier het systeem verstoren en vervolgens kijken hoe het weefsel daarop reageert.”

Helaas is het nog niet gelukt om in de micro-bioreactor elektrisch gedrag te observeren in het hersenweefsel, vertelt ze. “Dat kan nog niet met de gekweekte cellijnen die we meestal gebruiken om de opstelling te testen. Voor het meten van elektrische signalen is het gebruikelijk om zogeheten primaire cellen uit rattenhersenen te nemen, en we hebben maar beperkte toegang tot dit soort unieke cellen. Maar zo’n proof-of-principle is uiteraard nog wel een doel voordat dit Starting Grant-project in september afloopt.”

Luttge is geen neurowetenschapper, zo benadrukt ze meermalen, maar een ingenieur op zoek naar een micro-platform voor onderzoekers die meer willen leren over hoe het brein functioneert. Ze praat daarom veel met de potentiële gebruikers van haar creaties, om te leren waar haar producten aan moeten voldoen.

“Ik heb bijvoorbeeld contact met Albert Aldenkamp, een hoogleraar bij Electrical Engineering die onderzoek doet naar epilepsie. Die is erg geïnteresseerd in ons werk. Elektromagnetische stimulatie van de hersenen heeft een positief effect, maar ze weten nog niet zo goed waaróm. Aldenkamp en zijn collega’s zouden heel graag willen beschikken over een platform waarmee ze heel precies individuele cellen in een neuraal netwerk kunnen stimuleren en die metingen kunnen vergelijken met een nagenoeg identiek controleweefsel. Zo’n platform voor ze maken, dat blijft een uitdaging die ik graag wil oppakken.”

Deel dit artikel via je socials