Bijwerkingen

Helaas lijken de bindingsplaatsen van alle 48 kernreceptoren best veel op elkaar. Het risico van dit type medicijnen is daardoor dat onverhoopt kernreceptoren met een heel andere functie worden beïnvloed. En dat kan leiden tot ongewenste bijwerkingen, benadrukt Meijer. Zo neemt je gewicht toe door prednison - tegen ontstekingsreacties - doordat dit medicijn ook een effect heeft op je stofwisseling. En denk aan de kernreceptoren waar de anticonceptiepil op inwerkt; je wilt natuurlijk niet dat een medicijn tegen reuma je onvruchtbaar maakt.

In 2015 werd in de groep Chemical Biology van hoogleraar Luc Brunsveld, waar ook Meijer haar promotieonderzoek uitvoerde, ontdekt dat RORỿt een bijzonder eigenschap bezit: deze kernreceptor bezit behalve de bekende bindingsplaats - de ‘voordeur’- ook nog een ‘achterdeurtje’ waar andere moleculen zich aan kunnen binden. Toenmalig promovendus Marcel Scheepstra vond een molecuul dat de werking van RORỿt altijd blokkeerde, ongeacht de aanwezigheid van natuurlijke hormonen - die in hoge concentratie de werkzaamheid van dit type medicijnen normaal gesproken kunnen verzwakken.

Een veelbelovend resultaat dus, zeker omdat dit molecuul geen invloed bleek te hebben op vrijwel alle andere kernreceptoren. Dat bleek te komen doordat het gevonden molecuul - laten we het een ‘sleutel’ noemen - niet paste bij de gewone bindingsplaats, maar wel bij het achterdeurtje, dat voor zover bekend uniek is voor RORỿt.

Top 100

Het werk van Femke Meijer bouwt voort op dit resultaat. Ten eerste is het natuurlijk handig om meer dan één sleutel voor de achterdeur achter de hand te hebben als potentieel medicijn. Maar de door Scheepstra gevonden sleutel voor de achterdeur had ook twee nadelen, legt ze uit. “Dat molecuul werd snel afgebroken in het lichaam. Bovendien bleek het toch te binden aan één andere kernreceptor, op de standaard bindingsplaats.”

Ze doorliep daarom met de computer een database van zo’n honderdduizend moleculen, op zoek naar een ‘sleutel’ met de juiste vorm en chemische eigenschappen voor het achterdeurtje van RORỿt. “In de top 100 die dat opleverde, zagen we telkens een bepaald type molecuul opduiken. Daar hebben we in het lab een aantal varianten van gemaakt en die samengevoegd met RORỿt om te kijken of ze zouden binden.”

Na een aantal stappen, waarbij ze de moleculen steeds net iets aanpaste, lukte dat binden enigszins. De binding was alleen nog niet erg sterk. “Wel zagen we dat de moleculen op de juiste plek in het eiwit terechtgekomen waren. Vervolgens hebben we ergens een stikstofatoom vervangen door een zuurstofatoom.” Dat bleek de juiste keuze. “Het geoptimaliseerde molecuul bindt veel sterker aan RORỿt en juist minder aan de ongewenste kernreceptor.”

Medicijn

Met deze nieuwe sleutel voor de achterdeur denkt Meijer een interessante kandidaat gevonden te hebben voor een nieuw medicijn tegen auto-immuunziekten, waarbij minder bijwerkingen te verwachten zijn. Daarnaast zou een medicijn dat gebruikmaakt van de ‘achterdeur’ van de kernreceptor zelfs een sterkere werking kunnen hebben, omdat er geen competitie is met hormonen in het lichaam - die immers altijd de ‘voordeur’ nemen.

Toch is zo’n medicijn nog ver weg, waarschuwt ze. “We hebben wel al bewezen dat het molecuul in cellen werkzaam is, maar nog niet in levende organismen, zoals dieren of mensen. Mijn collega’s zijn daar nu wel druk mee bezig.” Zelf neemt Meijer na haar promotie op 23 juni afscheid van de universiteit en gaat ze aan de slag bij Symeres in Nijmegen, een bedrijf dat farmaceutisch onderzoek doet. “Daar mag ik hetzelfde type onderzoek doen als aan de TU/e, maar dan dichter bij de toepassing. Zeg maar voor het ‘echie’. Dat spreekt me erg aan.”