- Onderzoek
- 01/12/2025
Sluitstuk | Nanovetbolletjes schudden immuuncellen wakker
Moleculen mixen om RNA-therapie beter te kunnen controleren
TU/e-onderzoeker Robby Zwolsman ontwikkelde een nieuw, minuscuul vetbolletje dat genetisch materiaal efficiënt kan verpakken om het zo op de juiste plek in het lichaam af te leveren. Een belangrijke stap richting de toepassing van RNA-immuuntherapie. Afgelopen donderdag verdedigde hij zijn promotieonderzoek aan de faculteit Biomedical Engineering.
Hij vergelijkt het met de stap-voor-stap-bouwinstructies van ’s werelds bekendste boekenkast. Want als je je eigen lichaam als medicijnfabriek wilt gebruiken, is zo’n stappenplan essentieel, legt Robby Zwolsman uit. “Wanneer je kleine stukjes RNA in lichaamscellen kunt brengen, kunnen ze ter plekke therapeutische eiwitten gaan aanmaken. Het stappenplan is afgelopen tijd al flink geoptimaliseerd, maar het blijft heel kwetsbaar.” Hij glimlacht. “Een kop koffie over je bouwbeschrijving en de frustraties lopen op.”
En dat is precies waarom Zwolsman de afgelopen jaren bij BME-onderzoeksgroep Precision Medicine aan een hele nieuwe verpakking werkte. Door het genetisch materiaal – kleine stukjes RNA – in nanovetbolletjes te verpakken, kan het stabieler door het lichaam reizen. Dat gebeurt nu al in de kliniek, bijvoorbeeld bij een behandeling van erfelijke amyloïdose, om kleine stukjes RNA in de lever af te leveren.
Lichaamseigen adreslabel
Maar de groep van hoogleraar Willem Mulder en UHD’er Roy van der Meel kent een andere unieke aanpak. Zij ontwikkelen een innovatief nanodeeltje gebaseerd op een lichaamseigen nanotransport systeem. Deze apolipoproteinen kunnen verschillende moleculen binden, zoals hormonen, cholesterol, vitamines en zelfs kleine stukjes RNA, en ze vervolgens door lichaam vervoeren. Als een van de eerste studenten van Mulder en Van der Meel, stond Zwolsman aan de spreekwoordelijke wieg van deze nieuwe platformtechnologie.
“De lipide nanodeeltjes die nu als ‘gouden standaard’ gebruikt worden, belanden uiteindelijk grotendeels in de lever. Voor algemene vaccins, of om bijvoorbeeld leverziektes te kunnen behandelen, is dat prima. Maar wij willen onze bouwinstructies gericht naar andere plekken in het lichaam sturen. Daarom voorzien we ons verpakkingsmateriaal van een duidelijk adreslabel.”
Zwolsman legt uit dat hun focus op immuuncellen ligt. “We willen deze cellen activeren om bijvoorbeeld kankercellen aan te vallen. Of juist afremmen, in het geval van auto-immuun aandoeningen zoals diabetes type I of de ziekte van Crohn. Door deze gerichte medicijn-afgifte kunnen behandelingen efficiënter, met minder bijwerkingen.”
Molecuul-bibliotheek
Het ontwikkelen van dat adreslabel betekende voor Zwolsman lange dagen in het lab. “We moesten from scratch beginnen. Er zijn heel veel variabelen die invloed hebben op waar een deeltje in het lichaam terecht komt. Denk bijvoorbeeld aan de grootte, vorm, lading en de aanwezigheid van bepaalde vetten en eiwitten.” Zwolsman maakte oneindig veel formules – aan de hand van een molecuul-bibliotheek die hij met collega’s opzette. Met een steeds weer iets ander recept mengde hij vetten en eiwitten als een ware molecular cook, om de nanodeeltjes dan na een week onder de elektronenmicroscoop te kunnen bekijken.
“We hebben veel vetbolletjes getest, met diverse eigenschappen. Onze wensenlijst was leidend: het nieuwe deeltje moet nucleïnezuren goed kunnen inbouwen, stabiel zijn, en het RNA op de juiste plek kunnen loslaten.” Hij noemt het “een echt trial and error-proces” dat hem “eindeloos geduld en vooral veel doorzettingsvermogen” kostte.
Rugbybal met potentie
Die lange labdagen blijken uiteindelijk niet voor niets. Aan de hand van de molecuul-bibliotheek ontwikkelden ze een rugbybalvormig deeltje, dat RNA nauwkeuriger naar immuuncellen kan brengen. Het platform wordt verder geoptimaliseerd met innovatieve dendrimeren. Deze boomachtige structuren kunnen de uiteindelijke eiwitproductie verhogen. En dat blijkt de truc te zijn waar ze naar zoeken, vertelt Zwolsman enthousiast. “Het maakt het inbouwen én ‘uitbreken’ van RNA veel efficiënter, maar vooral de aflevering aan immuuncellen is heel succesvol. Met fluorescerend gemarkeerd RNA zien we dat deze nieuwe vetbolletjes aanzienlijk beter presteren dan de bestaande transportmethode. We hebben dat ondertussen ook in in vivo studies in muizen kunnen aantonen.”
Dat de nieuwe formulering zowel academisch als commercieel potentie heeft, blijkt ook uit de inmiddels twee patenten die uit Zwolsman’s werk zijn voortgekomen. Therapeutische toepassingen, zoals RNA-immuuntherapie bij kanker, komen hiermee weer een flinke stap dichterbij, benadrukt hij. “Onze lipide nanodeeltjes kunnen het immuunsysteem wakker schudden, zodat tumorcellen aangepakt worden. Een heel agressieve tumorsoort, myeloma, is ongevoelig voor immuuntherapie. Maar met onze nanodeeltjes kunnen we deze tumor in een muizenmodel in remissie brengen, we zien geen symptomen meer. Na jaren van moleculen mixen kan ons platform echt het verschil gaan maken.”
PhD in the picture
Wat zien we op je proefschriftkaft?
“Een artistieke interpretatie van een bijzonder fenomeen dat je ziet bij het mengen van componenten om onze nanodeeltjes te maken: laminaire stroming. De vloeistoflagen bewegen, maar het lijkt alsof ze stilstaan. Je kunt er ook een golf in zien, mijn grote passie is surfen.”
Je bent op een verjaardagsfeestje. Hoe leg je in één zin uit wat je onderzoekt?
“Ik maak lichaamseigen nanodeeltjes met bijzondere eigenschappen, die immuuncellen kunnen activeren of juist uitzetten. Wel grappig, in coronatijd was ik vaak de ‘vaccinexpert’, de COVID-19 prik was het eerste mRNA-vaccin.”
Hoe kun je naast je onderzoek stoom afblazen?
“Op het water; ik surf zo veel mogelijk. In het weekend ben ik vaak in Hoorn, waar ik ben opgegroeid. Met aan de ene kant het IJsselmeer en het Markermeer en aan de andere kant de Noordzee kun je bij elke windrichting het water op. Even je hoofd uitzetten en je overgeven aan de krachten van de natuur.”
Welke tip had je als beginnende PhD-kandidaat willen krijgen?
“Dat er tijd nodig is om iets moois te krijgen. Sommige studies nemen jaren in beslag. Voordat je promotieonderzoek de vorm aanneemt die je zou willen, gaat er flink wat tijd overheen. Dat vereist geduld en doorzettingsvermogen, geef dus niet te snel op.” Hij grinnikt. “Dat is iets wat ik ook als surfer in het koude water al wel geleerd heb.”
Wat is je volgende hoofdstuk?
“Ik werk nu bij Ethicon, een dochterbedrijf van Johnson & Johnson. Zij ontwikkelen een bloedstelpende patch van biomaterialen. Het voelt goed om heel patiëntgericht bezig te zijn; als dit materiaal wordt goedgekeurd ligt het direct bij de chirurgen. Zo kan ik bijdragen aan een stukje herstel. Ik heb niet bewust afscheid genomen van de academische wereld, maar was wel op zoek naar meer stabiliteit. Ook fijn voor mijn Spaanse aanstaande echtgenote, die speciaal naar Nederland is gekomen.”
Discussie