Het promotieonderzoek van Pjotr Hilhorst maakt deel uit van het Europese Horizon-project In Silico World, dat zich richt op in silico klinische studies. “Je hebt in vivo – dat betekent in het lichaam van een mens of dier”, legt Hilhorst uit. “In vitro is onderzoek in het lab, bijvoorbeeld met opgekweekte weefsels. En in silico zijn studies uitgevoerd op de computer, dus op basis van patiëntendata en simulaties.”

Het project onderzoekt hoe in-silico-onderzoek kan worden geïntegreerd in echte klinische workflows en houdt zich bezig met verschillende aspecten, van het wettelijke kader tot ethische vraagstukken. Hilhorst richt zich op het verbeteren van bestaande methodes om nauwkeurigere computersimulaties mogelijk te maken. Vandaag verdedigt hij zijn proefschrift bij de faculteit Biomedical Engineering.

Simulaties

Computersimulaties kunnen helpen bij nauwkeurige diagnostiek en het testen van de effectiviteit van medische ingrepen en medicijnen. Het voordeel daarvan is dat je bijvoorbeeld minder dierproeven nodig hebt en kleinere patiëntengroepen kunt testen. Ook kun je vooraf iets uitproberen op de computer voordat een klinische studie met echte patiënten begint, om te zien welke resultaten waarschijnlijk zijn. 

“Dat geeft geen 100 procent zekerheid dat het in de praktijk ook zo zal zijn, maar het geeft in ieder geval richting”, zegt Hilhorst. “Door gerichter onderzoek te doen, kun je zowel kosten als tijd besparen, en hoef je patiënten niet bloot te stellen aan risico’s van nieuwe ingrepen en medicatie.”

Vernauwing

In principe kunnen in-silicoproeven worden gebruikt voor allerlei soorten medisch onderzoek, van tuberculose tot botbreuken. Hilhorst richt zich in zijn promotieonderzoek op het cardiovasculaire domein, en dan specifiek op de bloedvaten. “Er is klinisch onderzoek naar kransslagaderverkalking gedaan in het Catharina Ziekenhuis in Eindhoven. Dat onderzoek heb ik geprobeerd na te bootsen op de computer”, vertelt de promovendus.

“Bij kransslagaderverkalking vernauwen de bloedvaten, waardoor de bloedtoevoer afneemt achter de vernauwing, die ook wel stenose wordt genoemd”, legt hij uit. Doordat in dat gebied minder bloed komt, kun je angina pectoris krijgen: een pijnlijk of drukkend gevoel op de borst door zuurstoftekort in de hartspier. In het ergste geval kan het bloedvat volledig dichtslibben, wat leidt tot een hartaanval.

Klinische maat

Wanneer patiënten met pijn op de borst in het ziekenhuis komen, wordt vaak een angiogram gemaakt. De contrastvloeistof die vooraf in de kransslagaderen wordt gespoten, maakt de bloedvaten zichtbaar op een röntgenfoto. “De arts beoordeelt dan op basis van die beelden de ernst van de vernauwing en bepaalt of een ingreep nodig is of niet. Dat oordeel is echter best subjectief en niet altijd even nauwkeurig.”

In het Catharina Ziekenhuis hebben ze daarom een methode ontwikkeld om de druk voor en achter een vernauwing te meten, wat samen resulteert in de zogenaamde FFR-waarde. “Dat geeft een objectiever beeld”, legt Hilhorst uit. “Ligt de druk achter de stenose hoger dan 0,8, dan kan de vernauwing vaak met medicijnen behandeld worden; ligt de druk daar lager, dan is een ingreep zoals een stent nodig.” De methode bleek erg succesvol en wordt nu wereldwijd gebruikt als klinische maat. “Wij onderzoeken nu of we modellen kunnen maken om deze kritische waarde te voorspellen, zodat niet altijd een directe meting nodig is. Die metingen zijn immers niet zonder risico’s en worden alleen gedaan als het echt nodig is.”

Virtueel patiëntencohort 

De data die uit deze studie kwamen, waren helaas vaak onvolledig of niet goed bruikbaar. “Ons model had zo’n 35 parameters, maar per patiënt konden we er slechts 3 of 4 invullen. Dat was niet genoeg om goede simulaties mee te doen”, aldus Hilhorst. Dat is nu eenmaal hoe het gaat in het ziekenhuis, zegt hij laconiek. “De eerste prioriteit van medisch personeel is natuurlijk om patiënten te helpen, niet om alle data te verzamelen voor je model.”

Om het dataprobleem op te lossen, heeft Hilhorst veel synthetische patiëntendata gegenereerd om het model te vullen. “Dat noemen we een synthetisch virtueel patiëntencohort. Het zijn niet-bestaande, maar wel realistische patiënten”, zegt hij. “We hebben het model gevoed met veel gevarieerde input en steeds gefilterd op wat binnen de natuurlijke fysiologische grenswaarden viel, zodat de data realistisch bleven.” Het model berekende vervolgens de FFR-waardes, en die werden vergeleken met de echte patiëntenpopulatie. Het resultaat? De berekeningen van het model kwamen opvallend goed overeen met de echte data.

3D-structuur

De vervolgstap was om het model verder te verbeteren. “Uit de gevoeligheidsanalyse bleek dat we beter moesten kijken naar hoe de vernauwing in het model wordt weergegeven. We merkten dat het verloop van zo’n vernauwing bij de synthetische patiëntenpopulatie altijd een perfecte sinusvorm heeft, terwijl de vorm in echte data vaak veel grilliger is en meer variatie vertoont.”

Om de synthetische data representatiever te maken, heeft hij daarom 3D-simulaties van de vernauwingen in het model verwerkt. “Hoe complexer het model, hoe meer rekenkracht het vraagt, dus het is steeds zoeken naar de perfecte balans tussen snelheid en nauwkeurigheid.” Door de 3D-structuur in een vereenvoudigd 1D-model op te nemen, draait het model nu binnen enkele uren simulaties en levert het nauwkeurigere resultaten.

Een basis leggen

“Eigenlijk zou je de simulaties moeten herhalen en het verbeterde model opnieuw moeten evalueren. Het is nodig om de input continu te verbeteren, totdat de virtuele patiëntencohort representatief is voor de echte populatie”, zegt hij. Het zal nog een lang traject worden, met veel metingen om het model te valideren en uiteindelijk in de praktijk te brengen, geeft hij toe. “Maar met mijn PhD-project heb ik een basis gelegd voor hoe je met een synthetisch virtueel patiëntencohort zo’n studie kunt uitvoeren.”