Sluitstuk | Hoe wiskunde helpt om kanker beter te begrijpen

A journey from biology to mathematics and back, staat in de titel van zijn proefschrift. En die titel vat de route van Mike van Santvoort tijdens zijn promotieonderzoek treffend samen. Als wiskundige belandde hij in de wereld van de biologie, waar hij zich verdiepte in kankercellen, immuuncellen en de manier waarop ze zich gedragen. 

Een flinke sprong, geeft hij toe. Maar vooral ook een interessante. “Een van de redenen waarom ik het ben gaan doen, is dat het een ontzettend boeiend vraagstuk is”, vertelt hij. “Ik vond het supercool om daar tijdens mijn PhD zoveel over te leren en samen met biologen aan de slag te gaan.”

Gemeenschappelijke taal

Maar zo’n samenwerking tussen verschillende vakgebieden gaat niet vanzelf. “Een van de uitdagingen is dat je een gemeenschappelijke taal moet vinden. Ik moest leren begrijpen wat het probleem was en wat de biologen precies nodig hadden. Op mijn beurt moest ik hen ervan overtuigen dat mijn wiskundige modellen relevant zijn. Alles wat nieuw is en er ingewikkeld uitziet, wekt niet meteen vertrouwen op.”

Hiervoor waren de biologen veelal afhankelijk van machinelearningmodellen om voorspellingen te doen. Die modellen zijn krachtig, maar hebben als nadeel dat ze als een black box werken: ze verwerken veel input en geven vervolgens een voorspelling, zonder dat duidelijk is hoe ze tot die uitkomst komen. “Ik wilde modellen maken die niet alleen voorspellingen doen, maar ook inzicht geven in waarom ze tot juist die voorspelling komen.”

Wanneer kanker ontstaat

Maar om welk probleem gaat het precies? Van Santvoort is behalve tot wiskundige ook opgeleid tot wiskundeleraar – een combinatie die tijdens zijn PhD goed van pas kwam. “Ik vind het leuk om ingewikkelde dingen makkelijk uit te leggen”, vertelt hij. Vervolgens neemt hij ons mee naar het moment waarop kanker ontstaat.

“Wanneer een kankercel ontstaat, kan die zich heel snel gaan delen, waardoor een tumor ontstaat”, begint hij. “Maar je lichaam heeft allerlei mechanismen om dat te voorkomen. Zo herkent het vaak dat een cel gemuteerd is en wordt die snel vernietigd. En mocht er toch een tumor ontstaan, dan kan het immuunsysteem de kankercellen herkennen en proberen uit te schakelen.”

“Het probleem begint wanneer kankercellen zich gaan verweren. Ze produceren bepaalde eiwitten waarmee ze het immuunsysteem proberen tegen te houden. Je kunt het wel vergelijken met een sociaal netwerk. De kankercellen gaan zich zo gedragen dat de rest de indruk krijgt: dit zijn normale cellen die zich netjes gedragen, die moeten we met rust laten.”

Doe maar rustig

Hoe ze dat precies doen, is bijvoorbeeld met een eiwit als PD-L1. “Dat is een soort stompje dat op het membraan van een kankercel zit en een signaal doorgeeft dat zoiets betekent als: doe maar rustig, er is niets aan de hand.” Immuuncellen zijn namelijk vrij agressief. 

Normaal gesproken onderzoeken biologen individuele interacties om te achterhalen welke eiwitten precies verantwoordelijk zijn voor die boodschap en daarmee het immuunsysteem afzwakken.

“Als we dat weten, kunnen we immuuntherapie toepassen. Daar zijn heel veel verschillende soorten van, maar het idee is dat we heel specifiek de boodschap die kankercellen geven blokkeren, zodat het immuunsysteem gewoon ongestoord zijn werk kan doen en de kankercellen kan opruimen.”

De uitdaging – en waar Van Santvoorts eigen onderzoek begint – is dat er heel veel verschillende ‘woordjes’ zijn die kankercellen kunnen gebruiken om het immuunsysteem te misleiden. “Die kunnen we heel goed afzonderlijk analyseren, maar met mijn onderzoek probeer ik modellen te maken van hoe het hele netwerk van cellen functioneert. In plaats van alleen naar individuele interacties te kijken, bestuderen we een hele grote groep cellen en de manier waarop ze met elkaar communiceren.”

Beter voorspellen

De wiskundige benadering die hij gebruikt, heet random graphs. In deze tak van de wiskunde worden netwerken opgebouwd op basis van willekeurige keuzes, zoals bij het gooien van een dobbelsteen. 

“Mijn modellen zijn specifiek voor dit probleem ontwikkeld en toegepast op data van echte patiënten. Op basis van een biopt kunnen we zien welke genen in het weefsel geactiveerd zijn. Daarmee proberen we een netwerk van cellen te bouwen en te bepalen hoe ze elkaar beïnvloeden. Vervolgens kunnen we voorspellen welke vorm van immuuntherapie bij een patiënt het beste zal aanslaan.”

Maar de modellen kunnen meer dan voorspellen. “We kunnen ook kijken welke communicatiepatronen ervoor zorgen dat een patiënt er slechter aan toe is. Zo kunnen we nieuwe eiwitten of cellen ontdekken die mogelijk een rol spelen. Het model heeft dus niet alleen een voorspellende waarde, maar kan ook nieuwe ideeën voor onderzoek opleveren.”

Een brug slaan

Van Santvoorts proefschrift levert vooral fundamentele inzichten op, zowel voor de wiskunde als voor de biomedische technologie. De volgende stap is om zijn modellen verder te valideren en naar de klinische praktijk te vertalen. Die taak ligt de komende jaren bij zijn collega’s binnen de biomedische technologie.

Voor de promovendus zit de voldoening vooral in het verbinden van twee werelden. “Ik voelde me soms een beetje een idioot, omdat ik precies tussen de wiskunde en de biologie in zat. In de biomedische technologie was ik een buitenbeentje, maar tussen de meer fundamentele wiskundigen voelde ik me ook niet helemaal thuis. Dat het uiteindelijk gelukt is om die brug te slaan en de vertaling van wiskunde naar biologie te maken, voelt wel echt als een prestatie.”